細(xì)菌免疫系統(tǒng)是原核生物中廣泛存在的防御體系，能夠通過識(shí)別并清除入侵的噬菌體等外源遺傳元件而保護(hù)細(xì)菌。長(zhǎng)期以來，科學(xué)家已知天然免疫系統(tǒng)通過蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)來安全地激活毒性效應(yīng)分子，這一機(jī)制在真核生物的細(xì)胞凋亡中尤為典型。而在細(xì)菌中，是否也存在類似策略，一直是未解之謎。

日前，陳美容/肖易倍/齊煉文團(tuán)隊(duì)在研究中鑒定出一個(gè)廣泛存在的胰蛋白酶-MBL模塊，其保守存在于多種細(xì)菌免疫系統(tǒng)，用于防御噬菌體感染。聚焦于Hachiman-胰蛋白酶-MBL系統(tǒng)，研究發(fā)現(xiàn)胰蛋白酶活性受到ATP的抑制，而MBL是一種自身抑制的DNA酶，其催化位點(diǎn)被兩個(gè)插入環(huán)所阻塞。在感染時(shí)，Hamchiman感知外源DNA并水解ATP，從而激活相關(guān)的胰蛋白酶樣結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域特異性切割MBL插入環(huán)中絲氨酸殘基之后的位置，解除抑制作用。激活后的MBL無差別地切碎細(xì)菌和噬菌體基因組，產(chǎn)生無核酸的“幽靈細(xì)胞”，從而引發(fā)受感染細(xì)菌的“流產(chǎn)感染”，以此阻斷噬菌體的復(fù)制與傳播。最后，通過冷凍電鏡技術(shù)我們解析了該免疫系統(tǒng)激活的分子機(jī)制。

該工作闡明了一種廣泛分布的免疫機(jī)制，其中核酸酶的蛋白水解激活能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)噬菌體的強(qiáng)效免疫，同時(shí)多層調(diào)控機(jī)制防止自身毒性，從而拓展了受調(diào)控蛋白水解所支配的免疫過程譜系。

該研究成果近日以“The anti-phage mechanism of a widespread trypsin-MBL defense module”為題發(fā)表在Nature Chemical Biology。我校藥學(xué)院2021級(jí)碩士生黃平平、2023級(jí)碩士生劉靜賢、2024級(jí)博士生郭麗潔、2024級(jí)碩士生沈凌波，以及華僑大學(xué)醫(yī)學(xué)院徐冬旸副教授為該論文的共同第一作者。藥學(xué)院陳美容教授、肖易倍教授，中藥學(xué)院齊煉文教授，以及復(fù)旦大學(xué)噬菌體研究所吳楠楠副研究員為該論文的通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體項(xiàng)目、江蘇省高校自然科學(xué)研究項(xiàng)目、中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金等項(xiàng)目的支持。

全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41589-026-02252-8

蛋白酶-核酸酶偶聯(lián)細(xì)菌免疫機(jī)制圖

（供稿單位：藥學(xué)院，撰寫人：劉華，審稿人：劉帆）