肝纖維化是多種慢性肝病進展至肝硬化乃至肝癌的共同病理過程，現(xiàn)有臨床干預(yù)手段有限，開發(fā)安全有效的抗纖維化藥物已成為亟待解決的重大醫(yī)學(xué)需求。成纖維細(xì)胞活化蛋白α（FAPα）在活化的肝星狀細(xì)胞中高表達，是肝纖維化診療的重要潛在靶點。然而，現(xiàn)有FAPα靶向探針仍存在組織穿透深度不足、成像模態(tài)單一等局限，針對FAPα的高選擇性抗肝纖維化藥物也十分匱乏。
針對上述問題，團隊提出了“分子成像探針引導(dǎo)靶向藥物發(fā)現(xiàn)”的研究思路，即設(shè)計并合成了一種基于環(huán)內(nèi)硫取代半菁骨架、偶聯(lián)FAPα特異性底物肽Cbz-Gly-Pro的近紅外熒光/光聲雙模態(tài)分子探針Cs-FAP，可在活細(xì)胞和動物中高靈敏、特異地監(jiān)測FAPα活性；進而構(gòu)建基于Cs-FAP的FAPα抑制劑篩選平臺，對95種具有潛在保肝活性的中藥提取物進行系統(tǒng)篩選，結(jié)合譜效導(dǎo)向技術(shù)從蘇木中鑒定出天然產(chǎn)物蘇木查爾酮（sappanchalcone，Sap），證實其具有強效的FAPα抑制活性和良好的安全性（圖1）。研究表明，Sap可直接結(jié)合FAPα并抑制FAPα相關(guān)PI3K/AKT信號通路的激活，阻斷肝星狀細(xì)胞活化、增殖與遷移；在CCl?誘導(dǎo)、膽管結(jié)扎及肝缺血再灌注損傷等多種小鼠肝損傷與纖維化模型中，Sap可劑量依賴性地減輕膠原沉積、改善肝功能和病理性損傷，表現(xiàn)出優(yōu)于陽性對照藥秋水仙堿和已知FAPα抑制劑UAMC1110的抗纖維化活性。
本工作是團隊在光學(xué)探針設(shè)計合成、分子成像及藥物篩選等前期研究工作基礎(chǔ)上（Chem. Sci., 2024, 15, 5973–5979; Anal. Chem., 2024, 96, 6356–6365; Chem. Eng. J., 2024, 487, 150501; Anal. Chem., 2025, 97, 75–85; Anal. Chem., 2026, 98, 4296–4307;Biomaterials, 2026, 123999; Adv. Funct. Mater., 2026, 36, e22425）取得的又一代表性成果。該成果于2026年7月11日以 “Molecular imaging-guided discovery of a potent natural FAPα inhibitor for liver fibrosis therapy”為題發(fā)表于Nature Communications。中國藥科大學(xué)為論文第一完成單位，張文澤、李紀(jì)偉及孫磊為共同第一作者，許風(fēng)國教授、徐海軍教授、鄭先創(chuàng)教授、田蔣為研究員為共同通訊作者。余伯陽教授為該研究的選題與設(shè)計提供了重要的學(xué)術(shù)指導(dǎo)。本研究得到了國家自然科學(xué)基金等多項基金資助。
圖1.基于Cs-FAP探針的FAPα特異性檢測、天然產(chǎn)物高通量篩選及Sap抗纖維化作用機制示意圖
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-75493-9
（供稿單位：中藥學(xué)院，撰稿人：張王寧，審稿人：劉帆）
