MET受體酪氨酸激酶是腫瘤精準治療的重要靶標，然而其臨床療效在不同腫瘤類型中差異顯著。靶向MET的酪氨酸激酶抑制劑雖已獲批用于非小細胞肺癌等治療，但面對MET基因擴增和蛋白過表達等患者，臨床獲益仍然十分有限，耐藥問題尤為突出。因此，從轉錄水平層面下調MET基因表達成為極具潛力的替代策略。
6月4日，我校孔令義/王凱波/張浩/卞金磊聯合研究發現，MET原癌基因近端啟動子區域存在一個順式調控元件，能夠形成穩定的平行G-四鏈體結構（MET-G4）。通過高分辨率NMR技術，團隊成功解析了MET-G4的三維溶液結構，并證實該結構能夠招募LRPPRC蛋白，促進MET轉錄，揭示了一個此前未知的表觀遺傳調控機制——正是這一機制驅動了MET的異常高表達。進一步研究發現，LRPPRC蛋白的1025-1394結構域是識別MET-G4的關鍵區域。并采用AI技術等構建了LRPPRC-MET-G4互作復合物的結構模型。
基于已建立的MET-G4模型，團隊通過篩選內部天然產物庫，成功鑒定出天然生物堿nitidine（NIT）作為MET-G4的高效穩定劑。機制研究表明，nitidine作為“分子膠”，穩定了LRPPRC-MET-G4互作復合物，從而顯著下調MET癌基因表達，進而發揮其抗腫瘤活性。體內外實驗全面證實，nitidine顯著抑制腫瘤進展。
本研究不僅揭示了LRPPRC-MET-G4互作介導的MET癌基因高表達的表觀遺傳調控新機制，更為MET驅動型腫瘤的治療提供了全新的干預策略——通過研發靶向LRPPRC-MET-G4互作復合物的分子膠，以突破傳統MET抑制劑的耐藥困境。
該研究成果以“Molecular glue that stabilizes the LRPPRC-MET-G4 interaction complex to drive MET downregulation”為題發表于Nature Communications上。我校李意普、鄭穎、劉玉霜為論文共同第一作者，卞金磊、張浩、王凱波、孔令義為論文共同通訊作者，中國藥科大學為唯一通訊單位。本研究工作得到了國家自然科學基金、江蘇省雙創團隊基金、江蘇省杰出青年基金等資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73806-6
分子膠兩面針堿通過穩定LRPPRC-MET-G4互作復合物驅動MET癌基因下調和癌細胞死亡的示意圖
（供稿單位：中藥學院，撰稿人：張璐璐，審稿人：劉帆）
