脂質(zhì)異常蓄積是驅(qū)動ALD疾病進展的核心因素，卻長期缺乏有效靶向治療策略。傳統(tǒng)觀念認為CEBPA是促進脂質(zhì)合成的轉(zhuǎn)錄因子，但藥學院郝海平/顏婷婷團隊與美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）Frank J. Gonzalez團隊合作發(fā)現(xiàn)：敲除肝細胞CEBPA反而加重了肝脂蓄積與纖維化，并揭示其通過抑制促纖維化靶基因SPP1的轉(zhuǎn)錄和分泌參與纖維化調(diào)控，然而對肝細胞CEBPA究竟如何抑制肝脂蓄積并調(diào)控ALD進展仍知之甚少。
為此，該團隊借助以脂質(zhì)蓄積為主要特征的酒精性肝病小鼠模型并結合臨床樣本，發(fā)現(xiàn)酒精相關性肝炎與肝硬化患者肝臟中CEBPA表達均顯著下調(diào)，而肝細胞特異性敲除CEBPA會大幅加劇酒精誘導的肝臟脂質(zhì)堆積—即便在疾病后期敲除，這一表型依然存在。機制研究表明，CEBPA直接激活下游靶基因ORM1的轉(zhuǎn)錄，其編碼的分泌蛋白ORM1能夠結合肝細胞內(nèi)脂肪酸并促進其外排，從而減輕脂毒性。CEBPA-ORM1信號軸干預實驗證實，無論通過基因治療恢復CEBPA或ORM1表達，還是外源補充重組ORM1蛋白，均可顯著緩解ALD相關的肝臟脂質(zhì)蓄積。該研究首次揭示了CEBPA-ORM1軸抑制ALD進展的新機制，為靶向治療提供了全新思路，并提示血清ORM1是ALD進展的潛在生物標志物。
該成果成果近日以“Hepatocyte CEBPA-ORM1 axis restricts alcohol-associated liver disease”為題發(fā)表在Hepatology期刊。我校藥學院赴NIH聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生顏娜娜和NIH夏楊柳博士、張洋博士為該論文的共同第一作者，我校郝海平教授、顏婷婷教授和NIH Frank J. Gonzalez教授為共同通訊作者，中國藥科大學為第一通訊單位。本研究受到NIH內(nèi)部研究基金、國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項、國家高層次青年人才計劃、國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金、江蘇省雙創(chuàng)人才計劃、教育部基礎與交叉學科突破計劃、臨港實驗室項目、高等學校學科創(chuàng)新引智計劃項目及中國藥科大學興藥學者計劃等資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000001737
肝細胞CEBPA-ORM1信號軸抑制酒精相關性肝病示意圖
（供稿單位：藥學院，撰寫人：劉華，審稿人：劉帆）
