化療耐藥與系統(tǒng)毒性長(zhǎng)期制約腫瘤治療效果的提升。盡管ROS響應(yīng)型前藥被視為拓展化療治療窗的重要策略，但傳統(tǒng)連接子多遵循“氧化劑消耗型”機(jī)制，即依賴化學(xué)計(jì)量消耗ROS實(shí)現(xiàn)藥物釋放。在內(nèi)源性ROS水平受限且抗氧化體系活躍的腫瘤微環(huán)境中，這類策略往往面臨觸發(fā)效率不足與釋放受限的雙重瓶頸。針對(duì)上述關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，鄭月欽教授團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出“ROS催化放大”新范式，設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一類基于苯硒基環(huán)己烯酮骨架的催化性ROS放大型自消除連接子。該策略首次將ROS響應(yīng)性斷裂與有機(jī)硒介導(dǎo)的氧化還原循環(huán)耦合于單一小分子體系，使ROS由“單次觸發(fā)信號(hào)”轉(zhuǎn)變?yōu)椤翱沙掷m(xù)放大的治療驅(qū)動(dòng)力”。這一設(shè)計(jì)不僅顯著提升了前藥激活效率，還在低ROS環(huán)境中實(shí)現(xiàn)自增強(qiáng)釋放，為難治性腫瘤提供了一種無(wú)需載體的全新小分子前藥設(shè)計(jì)思路，具有明確的機(jī)制創(chuàng)新與化學(xué)工具屬性。
相關(guān)成果以“Catalytic ROS-Amplifying Self-Immolative Linkers Enable Carrier-Free Prodrugs for Refractory Tumors”為題發(fā)表于Angewandte Chemie International Edition。論文由我校博士研究生周祺為、本科生韓煜霖以及江蘇省人民醫(yī)院（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）胰腺中心王亞洲共同擔(dān)任第一作者，中國(guó)藥科大學(xué)為第一通訊單位。
圖1.催化性ROS放大型自消除連接子的設(shè)計(jì)
在疼痛管理領(lǐng)域，開發(fā)安全且高效的非阿片類鎮(zhèn)痛策略仍是尚未解決的難題。局部麻醉藥雖然具有替代阿片類藥物的潛力，但傳統(tǒng)藥物缺乏神經(jīng)選擇性，往往同時(shí)阻滯感覺(jué)與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能受損。2′,6′-Pipecoloxylidide已被證明是一種具有感覺(jué)選擇性的局部麻醉藥，但其選擇性高度依賴局部濃度，亟需可精準(zhǔn)調(diào)控的遞送與釋放策略。圍繞這一核心難題，團(tuán)隊(duì)提出“光控時(shí)空精準(zhǔn)釋放”策略，創(chuàng)新性構(gòu)建了一種紅光觸發(fā)的click-release前藥體系。該體系首次在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了可重復(fù)、可編程的感覺(jué)選擇性阻滯，同時(shí)幾乎不影響運(yùn)動(dòng)功能。這一創(chuàng)新不僅驗(yàn)證了光控前藥用于精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛的可行性，更為臨床上實(shí)現(xiàn)"按需鎮(zhèn)痛"的個(gè)體化疼痛管理開辟了全新路徑。
論文以Precise Spatiotemporal Control of Sensory Nerve Blockade via Light-Triggered Click-Release Uncaging of 2′,6′-Pipecoloxylidide為題在Angewandte Chemie International Edition上發(fā)表。由我校博士研究生陳雙龍、碩士研究生王義臣以及博士研究生程銘鑫共同擔(dān)任第一作者，中國(guó)藥科大學(xué)為第一通訊單位。
圖2.紅光觸發(fā)的感覺(jué)選擇性阻滯
（供稿單位:多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，撰稿人：陳家軒，審稿人：劉帆）
