近日，我校董廖斌課題組聯合南京大學梁勇課題組，在國際頂級期刊Nature Chemistry發表重要研究成果，論文題為“Exploring bacterial cytochrome P450s for selective activation of aliphatic C–H bonds in pentacyclic triterpenoids”。該研究突破了五環三萜天然藥物研發長期局限于少數活性位點重復修飾的瓶頸，首次實現了五環三萜B/D環惰性位點的精準活化與克級制備，將長期被視為“結構盲區”的B/D環轉化為可持續利用的新修飾位點，為五環三萜創新藥物研發開辟了新路徑。我校中藥學院2022級博士研究生張曉維與南京大學化學化工學院陳紅威特任副研究員為論文共同第一作者，董廖斌教授、梁勇教授為共同通訊作者，中國藥科大學為第一通訊單位。
五環三萜是一類結構多樣、生物活性顯著的天然產物，具備發展為類似甾體類重磅藥物的結構基礎，代表性分子包括HIV抑制劑貝韋立馬、治療Friedreich共濟失調的奧馬索隆以及Nrf2激活劑甲基巴多索隆（CDDO-Me）等。然而，長期以來，該類分子的藥物開發主要依賴C-3、C-28等少數活性位點的重復修飾，難以從根本上突破臨床毒副作用等關鍵瓶頸。與此同時，五環三萜骨架中仍存在大量未被開發的惰性C–H鍵位點，尤其是B環和D環區域，可能蘊藏著重塑分子活性、安全性和代謝性質的重要空間。由于現有化學與生物方法均難以對這些位點實施高效精準改造，其長期處于新藥研發的“結構盲區”。因此，發展能夠選擇性活化五環三萜惰性位點的新型酶學工具，對于拓展其結構修飾邊界和提升成藥潛力具有重要意義。
細胞色素P450酶因具有精密的底物識別與催化能力，被認為是實現惰性C–H鍵精準活化的理想工具。但此前可作用于五環三萜的P450酶均來自真核生物，受膜結合特性限制，普遍存在異源表達困難、應用受限等問題。為此，研究團隊創新性地發展了“萜類合酶-P450”定向挖掘策略，以細菌萜類合酶為錨點挖掘鄰近P450酶，結合高效體外篩選平臺，成功從Amycolatopsis pretoriensis中發現首個原核來源的五環三萜修飾P450酶——ApPT（CYP161H12）。該酶通過1,5-氫原子轉移機制，實現了B環C-7β和D環C-15α位點的高效、高選擇性活化，總收率達99%，突破了化學方法難以實現的無導向基團、高立體選擇性C–H鍵官能化難題，并實現克級制備。機制研究進一步揭示了酶促1,5-氫原子轉移介導的C7-to-C15接力氧化規律，拓展了生物催化自由基化學的研究邊界。在此基礎上，團隊通過“化學-酶”法合成獲得了一系列具有抗腫瘤、抗炎活性的邁克爾受體分子，其中部分B環新穎衍生物展現出良好的先導藥物開發潛力。
該研究得到了國家重點研發計劃，國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金等項目的資助。
圖1.細菌P450突破五環三萜“結構盲區”，拓展天然藥物開發新空間
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41557-026-02106-9
（供稿單位：中藥學院，撰寫人：陳艷招，審稿人：劉帆）
