日前，基礎醫(yī)學與臨床藥學學院于燁教授團隊聯(lián)合浙江大學基礎醫(yī)學院楊帆教授團隊在國際權威學術期刊 Nature Chemical Biology在線發(fā)表了題為Mechanism of capsaicin entry into buried vanilloid sites in TRPV1的研究論文。該研究系統(tǒng)揭示了辣椒素（capsaicin）進入TRPV1通道內(nèi)部深埋的香草素結(jié)合口袋的分子機制，并提出一種基于通道選擇性調(diào)控的創(chuàng)新鎮(zhèn)痛策略，有望克服現(xiàn)有TRPV1激動劑在臨床應用中導致高熱副作用的難題（圖1）。
研究通過自由能勢能面重構、元動力學、熒光電壓鉗（VCF）、膜片鉗技術、單顆粒冷凍電鏡成像和動物行為實驗等多維技術手段，發(fā)現(xiàn)TRPV1蛋白與細胞膜之間形成的疏水路徑，是香草素類配體（如capsaicin）進入通道結(jié)合位點的主要通路。調(diào)節(jié)該通路的氨基酸組成，或通過分子阻斷該入口，可選擇性延遲激動劑進入并優(yōu)化通道響應，從而實現(xiàn)精準鎮(zhèn)痛、避免體溫紊亂。
在此基礎上，團隊利用千萬級化合物庫進行虛擬篩選并結(jié)合電生理和結(jié)構驗證，篩選出一系列具鎮(zhèn)痛活性且不引起體溫異常的精準干預的候選分子，展示出良好的藥物開發(fā)前景。
該研究不僅深化了TRPV1通道功能的理解，也從機制上提出了靶向調(diào)控其配體進入路徑的新策略，為非阿片類鎮(zhèn)痛藥物的精準研發(fā)提供了新方向。
圖1. 辣椒素進入TRPV1通道內(nèi)部深埋的香草素結(jié)合口袋的分子機制
該論文由我院孫萌陽副教授、博士研究生邊宇婧，浙江大學基礎醫(yī)學院博士后陳曉瑩，以及我院碩士研究生張雪共同擔任第一作者；于燁教授、楊帆教授與理學院雷運濤博士為共同通訊作者。中國藥科大學為第一通訊單位。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41589-025-01966-5
（供稿單位：基礎醫(yī)學與臨床藥學學院；撰寫人：郭常潤；審稿人：劉帆）
