近日，我校胡慶華/周夢澤團隊在國際心血管頂尖期刊European Heart Journal在線發表了最新研究成果：Targeting P2Y14R alleviates platelet-induced NET formation and venous thrombosis through PKA/AKAP13/RhoA axis。研究首次發現嘌呤受體P2Y14R活化通過中性粒細胞-血小板相互作用，調控中性粒細胞胞外誘捕網（Neutrophil extracellular trap, NET）釋放驅動炎癥性血栓發生的核心機制；并發現老藥丙谷胺可選擇性抑制P2Y14R，有效減輕小鼠下腔靜脈血栓和肺部微血栓形成，為炎癥性血栓的預防和治療提供了新策略。藥學院博士生方婭霏為本論文的第一作者，我校胡慶華教授、周夢澤副研究員、鼓樓醫院周敏教授為本文的通訊作者，中國藥科大學為本文的第一通訊單位。
靜脈血栓栓塞癥（Venous thromboembolism, VTE）是僅次于心肌梗死和腦卒中的第三大心血管死亡原因，嚴重威脅人類健康。常見危險因素包括接受大手術、遭遇嚴重創傷或骨折后的長期制動，以及妊娠期、雌激素替代治療等生理或藥物狀態；此外，患有惡性腫瘤或慢性炎癥性疾病的患者，其VTE發生風險也顯著增加。現有抗血栓藥物大多作用于凝血級聯途徑或血小板，普遍存在出血風險高、對炎癥相關VTE療效有限等問題。
NET在血栓形成中扮演重要角色，然而其調控機制尚未完全明確，目前也缺乏特異性的干預手段。值得注意的是，以往研究提出抑制P2Y14R限制中性粒細胞趨化和過度激活可能對COVID-19等感染性疾病相關的炎癥性血栓形成有益。在此背景下，本研究發現VTE患者中性粒細胞中P2Y14R表達顯著升高。通過構建多種基因敲除小鼠模型，研究團隊證實中性粒細胞特異性P2Y14R缺失可顯著抑制NET釋放，減輕靜脈血栓和炎癥反應。機制研究表明，P2Y14R缺失通過激活PKA，促進AKAP13磷酸化，進而抑制RhoA活性和細胞骨架重組，最終減少中性粒細胞-血小板聚集及NET形成。進一步研究發現已上市藥物丙谷胺是P2Y14R的高親和力抑制劑（IC50 = 34.27 nM），體內外實驗證實丙谷胺能有效抑制NET釋放、緩解血栓形成，且不增加出血風險，不影響血小板正常聚集功能，展現出良好的成藥性和安全性。該研究不僅闡明了P2Y14R在VTE中的新機制，也為開發兼具抗炎與抗栓雙重作用的新型藥物提供了理論依據和候選分子（見下圖）。
本研究工作獲得國家自然科學基金（NO. 82373887; NO. 82304506）；江蘇省自然科學基金（NO. BK20231022）；中央高校基本科研業務費專項資金（NO. 2632023GR23; NO. 2632024TD01）和中國博士后科學基金（NO. 2022M723513）的資助。
P2Y14R調控中性粒細胞NET釋放參與血栓形成
鏈接地址: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf836
（供稿單位：生命科學與技術學院，撰寫人：焦萌，審稿人：劉帆）
