近日，孫建博、齊煉文/劉群團隊在權威期刊Journal of the American Chemical Society上發表了題為“Bifunctional LYTAC Mediates Hepatocytes-Hepatic Stellate Cells Crosstalk by Regulating 5-HT2A Receptor Degradation and Antagonism to Synergistically Ameliorate Hepatic Fibrosis”的最新研究成果。我校2021級直博生周新悅、2023級博士生許中原和2023級碩士生劉錫文為論文的共同第一作者，孫建博教授、劉群教授和齊煉文教授為通訊作者，中國藥科大學為論文的第一通訊單位。
肝纖維化是多種慢性肝病發展的關鍵病理過程，其特征為肝實質細胞損傷與肝星狀細胞（HSCs）持續活化，導致細胞外基質過度沉積與肝功能喪失。最新研究證實，5-羥色胺2A受體（5-HT2AR）是肝纖維化進展的關鍵調控因子。肝臟損傷會顯著上調肝實質細胞和HSCs表面的5-HT2AR表達，從而加劇炎癥反應并促進HSCs活化。然而現有5-HT2AR小分子拮抗劑因靶點特異性不足或組織分布廣泛而療效有限。
針對上述關鍵科學問題，團隊利用溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）策略，將肝實質細胞表面特異性唾液酸糖蛋白受體（ASGPR) 的配體Tri-GalNAc與5-HT2AR小分子拮抗劑analog18連接，設計合成了一系列靶向肝實質細胞降解5-HT2AR的LYTAC。結果表明，LY-res-3在5-HT2AR 降解效果方面表現最佳，且該LYTAC具有雙重干預作用：（1）靶向肝實質細胞5-HT2AR，誘導其溶酶體降解，抑制TGF-β釋放，從而降低HSCs活化；（2）與HSCs的5-HT2AR結合，持續拮抗該受體，進而抑制TGF-β信號通路。該雙功能LYTAC通過協同拮抗與降解肝臟5-HT2AR，改善小鼠肝纖維化。綜上，本研究為同步干預肝實質細胞-HSCs，影響細胞間互作提供新思路，為靶向5-HT2AR治療肝纖維化提供了創新性策略。
該研究工作獲得了國家自然科學基金及中央高校基本科研業務費專項資金等經費的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c13607
圖1 雙功能LYTAC協同調控肝臟5-HT2A受體示意圖
（供稿單位：中藥學院，撰寫人：張熙晗，審稿人：劉帆）
