日前，我校黃張建團隊與中國科學院生物物理研究所陳暢團隊在Redox Biology期刊合作發表了題為“S-nitros(yl)ation of CaMKIIα and its precision redox regulation by SNOTAC plays a critical role in learning and memory”的成果，成功開發出區別于傳統一氧化氮（NO）供體的精準亞硝基化調控分子SNOTAC，為改善記憶損傷帶來了新的治療策略。
CaMKIIα亞硝基化修飾：一種介導學習記憶的全新機制
陳暢團隊長期致力于研究蛋白質亞硝基化修飾與疾病的關系，其前期工作發現，在老年人和衰老小鼠的海馬組織中，負責去亞硝基化的酶GSNOR蛋白表達水平顯著升高，而學習記憶關鍵蛋白鈣離子/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶lla（Ca2+/calmodulin-dependent- protein kinase lla, CaMKllα）的巰基亞硝基化修飾（S-nitros(yl)ation）水平則顯著下降（J Neurosci. 2017;37(40):9741-9758.）。這些重要線索提示CaMKIIα亞硝基化修飾下降可能與衰老相關的學習記憶損傷密切相關。
陳暢團隊進一步深入探索了這種修飾在學習記憶中的具體作用和因果關系，首次證明CaMKIIα亞硝基化修飾是獨立于廣泛認知的磷酸化修飾之外，一個全新的介導生理學習記憶功能的關鍵翻譯后修飾。深入的機制研究發現，CaMKIlα一旦失去亞硝基化修飾，會導致神經靜息狀態下突觸前囊泡釋放異常（“漏電”效應），證明了其是導致學習記憶下降的新機制，為闡釋衰老相關記憶衰退提供了新視角。
精準亞硝基化干預：從概念到實踐
明確了CaMKIIα亞硝基化對記憶的核心調控作用，黃張建課題組進一步探索能否通過精準提高其修飾水平來挽回記憶損傷。區別于蛋白乙酰化、磷酸化等翻譯后修飾，蛋白亞硝基化修飾尚無普適的合成酶，而主要通過一氧化氮與巰基反應生成。傳統調控亞硝基化的方法（調節NO水平）往往“廣撒網”，會非特異性地影響眾多蛋白質，可能引發脫靶效應。近期，黃張建團隊開發了“彈頭”策略實現對多種靶標的精準亞硝基化修飾（J Am Chem Soc. 2025, 147(30): 26726?26738）。針對CaMKIIα亞硝基化的精準調控，團隊發展了另一種普適的“膠水”策略——即通過小分子將靶蛋白與一氧化氮合酶拉近，使其產生的NO選擇性作用于靶蛋白進而實現精準的亞硝基化修飾，創新設計并合成了亞硝基化靶向嵌合體SNOTAC。
本研究開發的精準亞硝基化調控分子SNOTAC能夠特異性地將神經型一氧化氮合酶（nNOS）與目標蛋白CaMKIIα拉近，從而精準地、選擇性地提升CaMKIIα的亞硝基化水平。通過滴鼻給藥方式給予SNOTAC，能夠有效挽回因大腦特異性GSNOR過表達（模擬衰老相關的亞硝基化水平下降）而導致學習記憶缺陷的小鼠的記憶能力。此策略具有推廣至其他疾病及靶標的潛力，亦可促進藥物發現新方法的產生——在深入理解特定蛋白亞硝基化與疾病發生發展的關系基礎上，通過對亞硝基化的精準調控從而實現疾病的治療。這在一定程度上可解決藥物研發中有限藥物靶標的瓶頸問題，也為創新藥物研究提供新思路和新方法。
CaMKIIα精準亞硝基化分子SNOTAC改善學習記憶障礙
本研究基于年老忘事關鍵靶標CaMKIIα的關鍵亞硝基化位點進行候選藥物開發，提出了區別于傳統NO供體的全新藥物研發策略——“膠水”策略，基于此策略開發的SNOTAC分子實現了精準靶向關鍵氧化還原修飾以改善學習記憶下降，為精準亞硝基化干預提供了成功范例。
中國科學院生物物理所陳暢研究員和中國藥科大學黃張建教授為論文的共同通訊作者。陳暢組褚博煜博士、喬新華副研究員和黃張建組博士后葉輝為共同第一作者。該研究獲得了國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項（B類）、國家自然科學基金和北京市自然科學基金的資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103784
（供稿單位：多靶標天然藥物全國重點實驗室，撰稿人：吳建兵，審稿人：劉帆）
