近日，我校王宗強教授團隊在Nature Communications上發表了題為“A broad-spectrum antibiotic targets multiple-drug-resistant bacteria with dual binding targets and no detectable resistance”的最新研究成果。我校2022級碩士生何汶彥、2023級博士生郇雪婷為論文的共同第一作者，我校王宗強教授為通訊作者，中國藥科大學為論文唯一通訊單位。
針對全球日益嚴峻的多藥耐藥細菌感染問題，傳統抗生素研發已難以跟上耐藥性演化的速度。如何發現具有全新作用機制、廣譜抗菌活性且不易誘導耐藥的新型抗生素，成為當前抗感染藥物研發的核心挑戰。王宗強教授團隊長期致力于 抗感染微生物藥物發現研究，此次發現類芽孢桿菌與環脂肽高度耦合規律，利用人工智能輔助非核糖體多肽類活性天然產物仿生合成手段，從類芽孢桿菌基因組中發現并仿生合成了一種新型廣譜抗生素Paenimicin。
研究團隊從1256個Paenibacillaceae基因組中，經生物信息學預測與篩選，挖掘出901條新型非核糖體肽合成基因簇，在再通過相似性網絡分析，鎖定一條此前未被報道的BNP37基因簇。由于該簇在常規培養條件下沉默，團隊采用固相化學合成方法，結合結構優化，得到環脂肽類廣譜抗生素Paenimicin。該分子通過N-端肉豆蔻酸鏈與環化骨架形成獨特結構，兼具對革蘭陰性菌脂多糖脂質A磷酸-羥基雙位點、革蘭陽性菌磷壁酸磷酸基團的雙靶點結合能力，發揮雙重殺菌效果。
體外實驗顯示，Paenimicin對被WHO列為“關鍵”優先級的碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌、三代頭孢/碳青霉烯耐藥腸桿菌科及甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌等多重耐藥菌株均具有良好抗菌活性，且對多粘菌素天然或獲得性耐藥菌株保持活性，在實驗室條件下不易產生耐藥性。體內研究進一步驗證其治療價值：Paenimicin皮下給藥半衰期長，具有較高生物利用度，高劑量連續給藥7天未引起腎功能損傷。在三種小鼠體內感染模型中，單次給藥即可顯著降低多種多重耐藥菌菌載量。該研究為解決目前臨床多重耐藥菌感染形勢嚴峻，最后一道防線岌岌可危的難題提供新思路，Paenimicin有望成為治療多重耐藥菌感染的先導藥物，為患者提供更多的治療選擇。
該研究工作獲得國家自然科學基金、國家重點研發計劃和江蘇省重大科技項目等經費資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-62407-4
Paenimicin挖掘策略及殺菌作用機制示意圖
（供稿單位：多靶標天然藥物全國重點實驗室，撰稿人：劉楠，審稿人：劉帆）
