脂質異常蓄積是驅動ALD疾病進展的核心因素，卻長期缺乏有效靶向治療策略。傳統觀念認為CEBPA是促進脂質合成的轉錄因子，但藥學院郝海平/顏婷婷團隊與美國國立衛生研究院（NIH）Frank J. Gonzalez團隊合作發現：敲除肝細胞CEBPA反而加重了肝脂蓄積與纖維化，并揭示其通過抑制促纖維化靶基因SPP1的轉錄和分泌參與纖維化調控，然而對肝細胞CEBPA究竟如何抑制肝脂蓄積并調控ALD進展仍知之甚少。

為此，該團隊借助以脂質蓄積為主要特征的酒精性肝病小鼠模型并結合臨床樣本，發現酒精相關性肝炎與肝硬化患者肝臟中CEBPA表達均顯著下調，而肝細胞特異性敲除CEBPA會大幅加劇酒精誘導的肝臟脂質堆積—即便在疾病后期敲除，這一表型依然存在。機制研究表明，CEBPA直接激活下游靶基因ORM1的轉錄，其編碼的分泌蛋白ORM1能夠結合肝細胞內脂肪酸并促進其外排，從而減輕脂毒性。CEBPA-ORM1信號軸干預實驗證實，無論通過基因治療恢復CEBPA或ORM1表達，還是外源補充重組ORM1蛋白，均可顯著緩解ALD相關的肝臟脂質蓄積。該研究首次揭示了CEBPA-ORM1軸抑制ALD進展的新機制，為靶向治療提供了全新思路，并提示血清ORM1是ALD進展的潛在生物標志物。

該成果成果近日以“Hepatocyte CEBPA-ORM1 axis restricts alcohol-associated liver disease”為題發表在Hepatology期刊。我校藥學院赴NIH聯合培養博士研究生顏娜娜和NIH夏楊柳博士、張洋博士為該論文的共同第一作者，我校郝海平教授、顏婷婷教授和NIH Frank J. Gonzalez教授為共同通訊作者，中國藥科大學為第一通訊單位。本研究受到NIH內部研究基金、國家重大新藥創制科技重大專項、國家高層次青年人才計劃、國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金、江蘇省雙創人才計劃、教育部基礎與交叉學科突破計劃、臨港實驗室項目、高等學校學科創新引智計劃項目及中國藥科大學興藥學者計劃等資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000001737

肝細胞CEBPA-ORM1信號軸抑制酒精相關性肝病示意圖

（供稿單位：藥學院，撰寫人：劉華，審稿人：劉帆）