膿毒癥是宿主對感染的反應失調引起的危及生命的多器官功能障礙，探明其遺傳易感機制對疾病早期預警和精準治療至關重要。膿毒癥的發病率和住院死亡率存在性別差異，男性明顯高于女性，提示雌激素受體的表達水平和功能可能與膿毒癥風險和預后相關。

戴岳教授團隊發現，膿毒癥患者外周血中ERβ表達水平顯著下調，且與疾病嚴重程度呈負相關。通過基因編輯、代謝組學、乙酰化修飾組學和點突變等研究證實，ERβ表達低下選擇性增強巨噬細胞脂肪酸氧化（FAO），上調乙酰輔酶A水平，促進線粒體內膜蛋白Stoml2第221位賴氨酸（K221）乙酰化，導致線粒體功能障礙、細胞焦亡增加、細菌清除能力降低，機體對膿毒癥的易感性上升。抑制FAO限速酶CPT1或突變Stoml2 K221位點模擬去乙酰化，可逆轉ERβ表達低下導致的巨噬細胞焦亡。而將攜帶Stoml2 K221突變的巨噬細胞過繼轉移至ERβ缺失的膿毒癥模型小鼠，可顯著提高其生存率、減輕多器官損傷并恢復細菌清除功能。研究表明，靶向巨噬細胞CPT1或Stoml2蛋白乙酰化是防治膿毒癥的有效策略。

該成果以“Estrogen receptor β deficiency increases susceptibility to sepsis through metabolic reprogramming-induced macrophage pyroptosis”為題發表于Journal of Clinical Investigation，研究得到國家自然科學基金的資助。我校博士生祝艷榮、浙江中醫藥大學李剛副教授、我校博士生郭一磊和何躍為論文的共同第一作者，戴岳教授和夏玉鳳教授為共同通訊作者，中國藥科大學為第一通訊單位。

圖1 ERβ表達低下通過代謝重編程介導的巨噬細胞焦亡增加膿毒癥易感性

全文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/196636/pdf

（供稿單位：中藥學院，撰寫人：張文杰，審稿人：劉帆）