近日，我校藥學院姜正羽/郭小可/尤啟冬團隊在權威期刊Angewandte Chemie International Edition在線發表題為Supramolecular Host-Guest Assemblies for Tunable and Modular Lysosome-Targeting Protein Degradation的研究論文。我校藥學院博士后陳學濤、2022級碩士研究生吳婷婷和陳亞力為本文共同第一作者，姜正羽教授、郭小可研究員和尤啟冬教授為共同通訊作者，中國藥科大學為論文唯一完成單位。

靶向蛋白降解技術已成為小分子藥物開發的重要前沿方向，尤其是以PROTACs和LYTACs為代表的異源雙功能分子策略，為傳統“不可成藥”靶點的干預提供了全新路徑。其中，LYTACs通過招募溶酶體途徑實現胞外或膜蛋白的降解，但其依賴固定共價連接的構建模式，在結構優化、靶點切換與時空調控方面存在顯著局限。針對上述挑戰，團隊提出并構建了一種基于超分子主客體相互作用的新型降解系統——Host–Guest Bridged Lysosome-Targeting Chimeras（HGTACs）。該系統利用β-環糊精（β-CD）與金剛烷（Ada）之間穩定可逆的非共價識別作用，首次實現了靶向目的蛋白識別模塊與溶酶體導向模塊的動態裝配與解耦，使得降解劑可根據靶點需求快速組合、靈活調節并精細控制降解效率。

該研究提出了一種模塊化、可逆、可調控的新型蛋白降解策略，成功突破了傳統LYTAC共價連接構型的設計瓶頸，為靶向降解胞外與膜蛋白提供了更具靈活性的新范式，對拓展主客體化學在藥物開發中的應用具有重要意義。

本工作得到國家自然科學基金、江蘇省基礎研究計劃、中國藥科大學興藥學者計劃、中央高校基本科研業務費、中國博士后科學基金等資助；獲得江蘇省創新藥物設計與成藥性優化重點實驗室和多靶標天然藥物全國重點實驗室平臺支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202506618

示意圖

（供稿單位：藥學院，撰寫人：劉華，審稿人：劉帆）