近日，我校理學院張曉進教授團隊在國際權(quán)威期刊Journal of the American Chemical Society上在線發(fā)表了題為Light-induced, lysine-targeting irreversible covalent inhibition of the human oxygen sensing hydroxylase factor inhibiting HIF (FIH)的最新研究成果。中國藥科大學張曉進教授和牛津大學化學系Christopher J. Schofield教授為本文的通訊作者，我校理學院博士后伍悅、博士畢業(yè)生李治紅，牛津大學博士生Samanpreet Kaur，以及我校理學院2022級碩士生張澤偉為本文的共同第一作者，中國藥科大學為本文第一通訊單位。
細胞氧感受器FIH是一種含有JmjC結(jié)構(gòu)域的2-氧代戊二酸（2OG）和Fe(II)依賴性氧化酶，能夠催化包括HIF-α在內(nèi)多種底物蛋白的羥基化翻譯后修飾，為脂質(zhì)代謝性疾病治療的潛在靶標。該團隊前期發(fā)現(xiàn)了FIH的Tyr102變構(gòu)口袋并進一步設(shè)計了體內(nèi)有效的FIH可逆抑制劑ZG-2291，同時在晶體結(jié)構(gòu)中首次觀察到FIH Lys106柔性側(cè)鏈的構(gòu)象可被小分子配體（ZG-2291）所穩(wěn)定（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202410438）。
鑒于目前報道的FIH競爭性可逆抑制劑難以實現(xiàn)對FIH的長效與可控抑制，該研究創(chuàng)新性地將光化學調(diào)控與共價抑制相結(jié)合，通過精準分子設(shè)計在ZG-2291藥效骨架中融入賴氨酸靶向光誘導共價基團——鄰硝基苯甲醇（o-NBA），成功獲得了賴氨酸靶向的光誘導、不可逆FIH共價抑制NBA-ZG-2291。在光照激發(fā)下，NBA-ZG-2291可通過光點擊反應(yīng)特異性捕獲FIH變構(gòu)口袋中的Lys106殘基，形成穩(wěn)定的吲唑酮共價復(fù)合物，實現(xiàn)靶蛋白的時空可控、高選擇性、長效抑制。研究進一步表明，NBA-ZG-2291對轉(zhuǎn)錄組的光控調(diào)節(jié)與FIH敲除具有高度相關(guān)性。該研究首次實現(xiàn)了對細胞氧感受器FIH的光控賴氨酸靶向共價不可逆抑制，為細胞氧感知通路復(fù)雜調(diào)控機制的深入研究提供了全新化學工具，概念性驗證了通過共價方式實現(xiàn)FIH長效抑制的可行性，也為蛋白共價抑制劑的設(shè)計提供了新思路。
圖：光控賴氨酸靶向FIH共價抑制劑NBA-ZG-2291設(shè)計思路
該研究工作得到國家自然科學基金優(yōu)秀青年基金項目、中國藥科大學興藥學者計劃、多靶標天然藥物全國重點實驗室、江蘇省藥物分子設(shè)計與成藥性優(yōu)化重點實驗室、江蘇高校優(yōu)勢學科建設(shè)工程項目、中國博士后科學基金面上項目等資助。
文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c01935
（供稿單位：理學院，撰寫人：楊付來，審稿人：劉帆）